Nhiễm khuẩn Helicobacter pylori là nguyên nhân của đa số các loại ung thư dạ dày, còn các bệnh viêm dạ dày teo màng lót do tự miễn, chuyển sản ruột và nguyên nhân di truyền là các yếu tố tăng nguy cơ gây bệnh. Chế độ ăn uống không được coi là nguyên nhân gây bệnh.[2]

Cụ thể hơn, H. pylori là yếu tố nguy cơ chính ở 65–80% ca ung thư dạ dày, nhưng chỉ có ở 2% số người bị nhiễm vi khuẩn này.[3] Khoảng 10% các ca có liên quan đến yếu tố di truyền.[4] Ở Nhật Bản và các nước khác, sử dụng dương xỉ diều hâu và bào tử làm thức ăn cũng có liên quan đến tỉ lệ mắc bệnh ung thư dạ dày nhưng nguyên nhân chưa được làm rõ.[5]

Tỉ lệ mắc bệnh ung thư dạ dày chiếm đa số ở đàn ông, có nơi tỉ lệ mắc ở đàn ông/phụ nữ là 2/1. Hoóc môn estrogen có thể giúp bảo vệ phụ nữ khỏi căn bệnh này.[6] Một tỉ lệ nhỏ ung thư dạ dày dạng phân tán (xem phần Mô bệnh học sau đây) có thể do di truyền. Ung thư dạ dày dạng phân tán di truyền, tiếng Anh là Hereditary Diffuse Gastric Cancer (HDGC), đã được xác định và đang được nghiên cứu. Tuy nhiên, đã có các phương pháp kiểm tra gen và điều trị cho các gia đình có nguy cơ cao.[7]

Một số nhà nghiên cứu[8]đã chỉ ra mối liên hệ tương quan giữa thiếu hoặc thừa Iốt, bướu cổ do thiếu iốt và ung thư dạ dày; cũng đã có những báo cáo về việc giảm tỉ lệ tử vong do ung thư dạ dày khi thực hiện tốt việc bổ sung iốt dự phòng.[9] Cơ chế tác động có thể là do ion iốt có tác dụng như chất khử để chống oxi hóa trong màng nhầy dạ dày do dó làm giảm tác hại của các yếu tố oxi hóa, như ôxi già. Trung Quốc, một thành viên của Liên minh Quốc tế về Bộ gen Ung thư (International Cancer Genome Consortium) đang dẫn đầu trong những nỗ lực giải mã hoàn chỉnh bộ gen ung thư dạ dày.